Analgetsko i antipiretičko djelovanje 4-hidroksiizoftalne kiseline

4-HIDROKSIZOFTALIO kiselinaje nusproizvod proizvodnje salicilne kiseline Kolbe-Schmitt reakcijom i utvrđeno je da je glavni sastojak'smeđe prašine' ostaci iz procesa sublimacije za prečišćavanje salicilne kiseline1 • Analiza tipičnog uzorka'smeđe prašine' pokazalo je da sadrži 10 posto salicilne, 82 posto 4-hidroksiizoftalne i 3 posto 2-hidroksiizoftalne kiseline, zajedno s nekim neorganskim materijalom.

Iz ovog izvora je stoga potencijalno dostupna znatna količina 4-hidroksiizoftalne kiseline, čija se hemija istražuje kao dio istraživačkog programa Kolbe-Schmittove reakcije u Laboratoriji za kemijska istraživanja•. Uzimajući u obzir njenu strukturnu sličnost sa salicilnom kiselinom, u Laboratoriji za hemijska istraživanja sugerisali su da 4-hidroksiizoftalna kiselina takođe može imati slična farmakološka svojstva. U skladu s tim, u februaru 1954. godine pokrenuto je farmakološko istraživanje u Wareu i, budući da su nalazi bili povoljni, poduzete su i biohemijske studije.

U početnim eksperimentima, lijekovi su davani intraperitonealnim putem, a derivati ​​aspirina i ftalne kiseline su suspendirani u 5 posto gume bagrema. U analgetičkim testovima korišten je pojednostavljeni oblik analgeziometra Green, Young i Godfrey3, koji mjeri odgovore u smislu pritiska primijenjenog na vrh repa, potrebnog za izazivanje škripe kod mladog pacova. Ova metoda je pokazala da 4-hidroksiizoftalna kiselina nesumnjivo posjeduje analgetska svojstva, njena srednja efektivna doza je 303 (granice 261-353) mgm. po kgm. U uporednim testovima pokazao je 4,1 (granice 3,2-5,5) posto aktivnosti kodeina. Srednja smrtonosna doza (LD50) za mlade pacove bila je 1,071 (granice 968-1,185) mgm. po kgm., i doza od 600 mgm. po kgm. je tolerisalo svih osamdeset sedam pacova koji su ga primili. Poređenje LD50 4-hidroksiizoftalne kiseline sa odgovarajućim objavljenim podacima za kodein4 pokazuje da on posjeduje oko 10 posto toksičnosti kodeina. U poređenju sa 4-hidroksiizoftalnom kiselinom, aspirin je bio i toksičniji i manje efikasan. LD50 je bio 541 (granice 485-603) mgm. po kgm., i doza od 300 mgm. po kgm., koji su tolerisali svi pacovi, nije pokazao nikakav analgetski efekat, iako se činilo da veće doze to čine. U uporednim testovima antipiretičke aktivnosti na zečevima, otkriveno je da je 4-hidroksiizoftalna kiselina bila približno jednako efikasna kao aspirin u suzbijanju groznice uzrokovane preparatom pirogena iz Proteus vulgaris.

Budući da je 4-hidroksiizoftalna kiselina obećavala kliničku vrijednost slične, ali veće od aspirina, proveden je test kronične toksičnosti primjenom lijeka u količini od 0,5 i 1,0 posto u ishrani miševima za period od četrnaest sedmica. U ovom eksperimentu pokazao je vrlo nisku toksičnost, istog reda kao i aspirin, koji je korišten kao referenca. Analgetski testovi su takođe rađeni sa 2-hidroksiizoftalnom, ftalnom, tereftalnom i izoftalnom kiselinom. 2-hidroksi kiselina je bila približno ekvipotentna kao i 4-hidroksi, dok su nesupstituirane kiseline pokazale blagu aktivnost.

Preliminarna istraživanja izlučivanja 4-hidroksiizoftalne kiseline kod pacova pokazala su da u roku od 24 h. oko 40 posto od 10 mg. doza davana želučanim sondom izlučivala se nepromijenjena u urinu i oko 25 posto u mrlje. Metoda procjene temeljila se na crvenkasto-ljubičastoj boji koja nastaje kada se kiselina pusti da reaguje sa željeznim nitratom. Kisela hidroliza nije povećala količinu slobodne 4-hidroksiizoftalne kiseline, što ukazuje na odsustvo određenih konjugiranih oblika iz urina, dok je odsustvo drugih mogućih metabolita, kao što su salicilna, p-hidroksibenzojeva i gentizinska kiselina, demonstrirano na papiru. elektroforeza. U toku su klinička ispitivanja za ispitivanje mogućih terapijskih primjena ovih nalaza.